卵巢癌患者蛋白质检测策略

ESMO发表的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1研究者的数据资料不仅证实了PARP衍动物（PARP inhibitor，PARPi）乔尔茹联合贝伐珠类药物的方案可常用乳腺恶性肿瘤症状梯队保持病患，两个预先指定的亚组系统性[分别基于BRCAm状况和互补改组毛病（homologous recombination deficiency，HRD）状况]的特征性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”转化成大家的关注适用范围。为此，我们将通过阐明PARPi的类固醇效用衍生物，看BRCA遗传物质与HRD的联系。结合除此大部份的流行病学数据资料系统性HRD相关扫描的具体应用和流行病学价值。程玺 教授，清华大学医学院护理人员主任医师 教授，上海解毒联合会护理人员联谊会秘书长，杭州市医师联合会护理人员学医师联谊会秘书长 ，杭州市医学会护理人员专业秘书长会青年人秘书长，杭州市医学会涉外医疗研究者会青年人秘书长，该协会护理人员联合会（IGCS）会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿领域专家。1. 从BRCA1/2遗传物质却说到PARPi的效用衍生物PARP是复建DNA遗传物质重击的关键复合物，当PARP衍动物特异性抑制PARP复合物介导的DNA遗传物质重击复建简而言之时，并未复建的DNA遗传物质重击在DNA复制时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个简而言之透过复建，1）互补改组（homologous recombination，HR）简而言之；2）非互补顶端复建简而言之。相较于后者，HR简而言之由于常用的是姐弟DNA上对应的并未重击碱基作为模板透过精密复制，从而是一个音频的复建简而言之，DSBs可以高效准确地给予复建。毗邻17号DNA的BRCA1遗传物质和13号DNA的BRCA2遗传物质，它们编码器的BRCA是HR简而言之中都的关键肽之一，BRCA肽新功能的缺失会导致HR简而言之能够较长时间运行，其中都BRCA1/2变异则是引起BRCA肽新功能缺失从而导致HR简而言之新功能毁损的常见原因。BRCA1/2变异的肽会启用非互补顶端复建系统，这一简而言之是肽面临紧急情况时采用的应急采取措施，常用非互补DNA迅速地将DSBs复建，从而制止进一步的毒害。这种温和的模式，由于采用非互补DNA复建，导致大量的遗传物质复建错误，损失能够给予有用复建，错误促使地积累，终究导致肽死亡。PARPi可通过这种协同被害效用对BRCA遗传物质毛病的乳腺恶性肿瘤症状发挥高效的解毒效用，我们将这样的效用机制称为“协同被害”。PARPi在BRCA1/2变异症状中都的在多项研究者中都被证实。其中都引起最大轩然大波的是SOLO1研究者，这是第一项评价PARPi（乔尔茹）常用收纳BRCA1/2变异的中后期乳腺恶性肿瘤另有钯化疗后梯队保持病患的随机、双盲、病患法相符合的该协会多中都心的大型Ⅲ期流行病学研究者，其中都BRCA1/2变异作为研究者入组的标准之一起到了有用筛选症状的效用。合计391实有中后期乳腺恶性肿瘤、输卵管恶性肿瘤和功能障碍鼻腔恶性肿瘤症状按照2∶1的比率分别给予乔尔茹和病患法的病患。给予病患3年时乔尔茹组中都仍有60%的症状并未暴发哮喘进展，病患法组中都的比率为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个翌年时，乔尔茹组仍有超过一半的症状并未复发，相关联统性假设中都位无进展生存期（PFS）相较病患法组加长36个翌年。2.从BRCA遗传物质到HRD的跨越早在1990s就推测BRCA与遗传性乳腺恶性肿瘤和乳腺恶性肿瘤的家族发病风险相关，之后的10多年的研究者更是制度化了BRCA在肽分化操作过程中都对于保障DNA的本体和平稳性的重要效用。在此之前我们用HRD来描绘出具有BRCA1/2遗传物质变异的症状表现清高现出的能够通过有用的HR通路来复建DSBs的状况。然而随着研究者的侧重我们推测HR通路中都其他遗传物质的变异、各部位生物学的改变乃至一些现在能够确认的衍生物都只会导致HRD，实际上HRD的肽将能够较长时间复建DNA的重击，终究表现为遗传物质组本体和存量的不平稳。2019年在ESMO大会上清高现出炉的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1的研究者结果辨识，梯队选用贝伐珠类药物透过保持病患加用乔尔茹将清高着提高中后期乳腺恶性肿瘤症状（ITT老年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组系统性辨识在其组织BRCA变异（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD特征性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中都较之于贝伐珠类药物单药保持病患，贝伐珠类药物联合乔尔茹组的老年人PFS获益更明清高。此外，老年人数据资料的系统性辨识在806名受试者中都HRD特征性（PALOLA-1常用的是 Myriad美国公司的遗传物质瘢痕扫描试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD特征性）的症状有387实有（九成总老年人48%），其中都其组织BRCA1/2为变异（tBRCAm）的症状有235实有（九成总老年人29%），HRD特征性的非其组织BRCA1/2变异（non-tBRCAm）的症状有152实有（九成总老年人19%）。即通过扫描HRD导致的遗传物质不平稳性可必需假设额外约20%的症状，从PARPi中都清高着获益的症状可从20%的BRCAm老年人到50%的HRD老年人。同期发表的另一项Ⅲ期随机、双盲、病患法相符合流行病学试验PRIMA的研究者结果都只纳入了针对HRD亚组的系统性。通过Myraid美国公司的My Choice HRD test判断症状实际上HRD的乳腺恶性肿瘤老年人中都，收纳BRCA1/2变异的症状给予尼拉茹的中都位PFS为22.1个翌年，常用病患法的老年人中都位PFS为10.9个翌年（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2并未暴发变异的HRD症状给予尼拉茹病患的PFS为19.6个翌年，病患法组为8.2个翌年（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1老年人系统性结果基本一致，PRIMA研究者终究入组的733实有症状计373实有（50.9%）症状实际上HRD。3. 指标互补改组复建毛病的动物标记物BRCA1/2遗传物质的变异以及症状对钯衍动物的极端性可成功假设PARPi病患极端的老年人。此外，还可系统性HR通路中都相关遗传物质的变异实现假设PARPi的目的。2019年ASCO上发表的Ⅱ期流行病学试验TOPARP-B的研究者数据资料提示HR通路中都除BRCA1/2大部份，几个关键遗传物质如ATM、CDK12和PALB2都只可不同某种程度假设转移性去势顽抗型恶性肿瘤（mCRPC）症状对PARPi的综合。2019年ESMO上清高现出炉的Ⅲ期流行病学试验PROfound研究者数据资料辨识收纳BRCA1/2或ATM变异的mCRPC症状，PARPi乔尔茹与恩杂鲁胺或阿比特龙科相较，主要研究者终点影像学无进展生存期清高着提高（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型遗传物质变异的系统性中都，辨识BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传物质都可能与乔尔茹加长PFS的相关。有研究者辨识，通过扫描互补改组频谱通路中都各相关遗传物质的变异，可扫描清高现出大约30%的胚系互补改组遗传物质变异（HRRm）。上述提到的通过扫描上游遗传物质变异或者判读症状对钯衍动物的极端度来判断症状是不是实际上HRD大部份，另一种被称之为遗传物质瘢痕扫描的作法可常用指标HRD导致遗传物质不平稳的严重某种程度来假设症状对PARPi的。遗传物质瘢痕扫描主要还包括三种作法学：微阵列比较遗传物质组性状（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸多态性的高通量系统性，以及基于变异特征的高通量系统性（mutational signatures）。现在应常用流行病学研究者的两种遗传物质瘢痕扫描试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）之外为通过基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的高通量系统性。Myraid美国公司的myChoice HRD和Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH之外是通过推算遗传物质组中都的DNA异常来对遗传物质组的不平稳某种程度透过指标，差异性在于各自的解法。Myraid美国公司的myChoice HRD通过系统性DNA的3种异常——多肽链的等位遗传物质不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），推算LOH、TAI、LST三个指标在样本中都清高现出现的存量，≥42分下定义为HRD特征性。Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过系统性DNA杂合性丢失九成整个遗传物质组的比率，≥16% LOH 下定义为HRD特征性。需要指清高现出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的遗传物质瘢痕推算结果之外会结合BRCA1/2遗传物质的变异状况，终究给清高现出针对HRD状况的指标。另外我们必须关注到即便常用遗传物质瘢痕扫描来指标遗传物质组的状况也并非能够完全假设症状对于PARPi的极端性。有关BRCA1/2的回复变异或者二次变异则凸清高了样本的时效性对于指导假设类固醇的重要意涵。有研究者报道所有暴发钯耐药乳腺恶性肿瘤症状有接近一半的比率是由于在给予钯衍动物病患的操作过程中都清高现出现了BRCA新功能的恢复。因此对首次样本的其组织透过遗传物质瘢痕扫描的结果能够亦然当前症状毒素的状况。4. 阐释通过BRCA1/2遗传物质的变异或判断症状对于钯衍动物极端来假设PARPi的依旧是现在流行病学上莫过于行之必需的暴力手段。我们也必须注重除此大部份流行病学研究者数据资料的建构，通过HRR变异扫描和遗传物质瘢痕扫描来化学反应HRD状况可必需假设乳腺恶性肿瘤症状常用PARPi的。现在国内尚无成果证可必需假设PARPi的遗传物质瘢痕扫描试剂盒，但是其所的产品正在紧锣密鼓地开发中都，有基于SNP透过高通量系统性来实现对HRD的指标，也有想法通过以变异特征的高通量系统性为突破口。必须指清高现出无论常用何种作法学来实现HRD扫描，终究必定会境况严格内部设计的回顾性和/或革新流行病学研究者的验证。在等待数据资料的途中都，我们并非根本能够当作旁观者，探索诸如HRRm对于假设PARPi的效用都只会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的关联。